I 1945, i New Mexico, utførte forskerne fra Manhattan-prosjektet den første detonasjonen av et atomvåpen; den badet ørkenen med lys og kastet en blek over hele verden i flere tiår etter. I 2016 så sørvest en ny ødelegger.
Som en rapport fra Center for Disease Control (CDC) fra 2017 forklarte, døde en kvinne på et sykehus i Nevada etter å ha fått en infeksjon fra karbapenemresistent Enterobacteriaceae (CRE). Denne "superbakterien" var resistent mot alle de 26 antibiotikaene som var tilgjengelige i USA.
Selv om Nevada-saken kan ha vært en vekker for noen i USA, har forskere i mange år sett krisen vokse over hele verden. I 2014 advarte Dr. Keiji Fukuda, assisterende direktør for helsesikkerhet i Verdens helseorganisasjon (WHO), mot den allerede eksisterende faren og sa: "Uten presserende, koordinert handling fra mange interessenter, er verden på vei mot et post-antibiotika æra, der vanlige infeksjoner og mindre skader som har vært behandlet i flere tiår igjen kan drepe. ”
CDC anslår at det er mer enn 23.000 dødsfall i USA hvert år på grunn av antibiotikaresistente bakterier. India - hvor Nevada-kvinnen reiste da hun pådro seg sin dødelige skade - har den høyeste motstandsgraden mot E. Coli i verden, ifølge Center for Disease Dynamics, Economics, and Policy. I Kina spres motstanden mot stoffet colistin. Dette er spesielt urovekkende, ettersom colistin allerede er ansett som en siste utvei; det er et gammelt stoff som kan forårsake nyreskade, og leger trakk det bare ut av pensjon fordi moderne medisiner har blitt stadig mindre effektive.
Antibiotikaresistens vil fortsette å spre seg, og det representerer en av vår tids store helsekriser. Heldigvis er det forskere som jobber for å stoppe det.
En genetisk løsning
"Bakterier vil utvikle resistens mot et hvilket som helst antibiotikum eller antimikrobielt middel gitt nok tid," sa Dr. Bruce Geller, professor i mikrobiologi ved Oregon State University, Digital Trends. "Fordi de har hatt en start på 4 milliarder år i utviklingen av mekanismer for å tilpasse seg miljøer i endring, er de veldig, veldig flinke til å komme seg rundt antimikrobielle stoffer de måtte støte på."
I årevis har biologer som Geller spilt evolusjonær whack-a-mol med bakterier. Selv om forskere er bevæpnet med den kollektive kunnskapen til det vitenskapelige samfunnet, har bakterier den listige fleksibiliteten i naturen. For hvert verktøy mennesker bruker mot dem, utvikler bakterier en mottiltak. Mens antibiotika var en revolusjon innen medisin, begynte bakteriene å omforme seg i det øyeblikket vi først brukte dem.
Geller utforsker en unik tilnærming: I stedet for å utvikle enda en måte å drepe bakterier på - som de til slutt vil bli resistente mot - hvorfor ikke gjøre dem sårbare for allerede eksisterende antibiotika igjen?
For dette formål er Gellers valgte våpen syntetiske molekyler som kalles peptidkonjugerte fosforodiamidat morfolino-oligomerer - kort sagt PPMO. Som du kanskje har gjettet fra det opprørende lange navnet, er PPMOer ganske kompliserte; for å forstå hvordan de fungerer, må du først pakke hodet rundt hvordan antibiotika fungerer, og hvordan bakterier har lært å bekjempe dem.
Hvordan bakterier og antibiotika fungerer
Bakterier er mikroskopiske, encellede organismer som kommer i en rekke former. Som andre encellede organismer, har bakterieceller en cellevegg som omgir dem; i bakterier spesifikt inneholder disse veggene et stoff som kalles peptidoglycan, og dette kan være viktig for bruk av antibiotika.
Et antibiotikum er designet for å ødelegge mikroorganismer som bakterier. For at et antibiotikum skal fungere effektivt, må det drepe bakterieceller uten å ødelegge menneskelige celler, så biologer konstruerer antibiotika for å målrette aspekter som er unike for bakterieceller. For eksempel forhindrer penicillin at peptidoglykan i bakterieceller kobles, slik at celleveggene blir svake og utsatt for kollaps. En annen klasse antibiotika - sulfonamider - hemmer cellers evne til å produsere folsyre. Dette er bra for humane celler, som kan absorbere folsyre fra utenforstående kilder, men det betyr død for bakterieceller, som må produsere folsyre alene. En tredje type antibiotika, tetracyklin, hemmer proteinsyntese i celler, men akkumuleres ikke i humane celler nok til å skade dem.
Uansett hvor oppfinnsomme antibiotika kan være, tilpasser bakterier seg alltid. Noen bruker proteinstrukturer kalt “efflukspumper” for å presse antibiotika ut av cellene. Andre kan omorganisere seg og effektivt skjule deler av cellen som er sårbare for antibiotika. Atter andre produserer enzymer - som Gellers mål, New Delhi metall-beta-laktamase (NDM-1) - som kan nøytralisere antibiotika.
Den menneskelige tarmen alene inneholder flere bakterier enn det er celler i menneskekroppen.
Som om bakteriens kvikksølvkarakter ikke var skremmende nok, må forskere kjempe med det faktum at bakterier også har en nyttig, om ikke uvitende, medskyldig: oss. Motstand utvikler seg og sprer seg gjennom naturlige, evolusjonære prosesser, men menneskelig atferd gir det en nyttig dytting.
Hvordan utvikler motstand seg? Noen bakterieceller utvikler tilfeldige mutasjoner som resulterer i disse motstandsmekanismene. Når en antibiotikarunde dreper en populasjon bakterier, blir resistente celler igjen i live, i stand til å reprodusere. Gjør saken verre, ikke-resistente bakterier kan få motstand fra celler som har den, og motta en kopi av genet som gir motstandsmekanismen.
Denne prosessen er helt naturlig - bakterier vil uunngåelig utvikle resistens mot et antibiotikum som brukes mot dem - men den beveger seg raskere på grunn av menneskelig atferd. Den første trenden som har akselerert spredning av resistens er at samfunnet rett og slett bruker for mange antibiotika. En rapport fra CDC anslår at minst 30 prosent av antibiotikareseptene i USA er unødvendige; mange av disse reseptene går til pasienter som lider av virusinfeksjoner, som antibiotika er helt ubrukelige mot!
Til tross for vår besettelse med hygiene, går mennesker på bakteriebruk. Den menneskelige tarmen alene inneholder flere bakterier enn det er celler i menneskekroppen. Når en pasient tar antibiotika, kan bakteriene i tarmene utvikle motstand, som deretter kan spre seg til andre mennesker.
Folk er ikke de eneste skapningene som tar for mye antibiotika; selv husdyr har bidratt til problemet. I mange år har bønder gitt antibiotika til matdyr som kyr, kyllinger og griser. Ikke bare holder dette husdyrene sunne (syke dyr er dårlige for virksomheten), men bruk av antibiotika har også vist seg å øke veksten av disse dyrene. Gode nyheter for bønder, men forferdelig for alle som er bekymret for økningen av superbakterier. Food and Drug Administration har prøvd å begrense bruken av antibiotika i husdyr, og slå ned på vekstfremmende.
Den fantastiske verden av PPMOer
Endring av samfunnsatferd er ofte en langsom og vanskelig prosess. CDC håper å redusere antibiotikareseptene med 15 prosent i løpet av de neste årene, et ambisiøst mål gitt hvor ofte pasienter krever resepter for plager. Takket være arbeidet til forskere som Geller, kan krigen mot bakterier snu uten omfattende reformer.
Gellers megaweapon er en PPMO designet for å nøytralisere resistensmekanismer i bakterier, slik at de er sårbare for antibiotika. "Dette molekylet kan gjenopprette følsomheten for standard, allerede godkjente antibiotika i bakterier som nå er resistente mot disse antibiotika," sier Geller, noe som eliminerer behovet for å investere tid og penger i å utvikle nye antibiotika. Så hvordan fungerer denne PPMO?
En PPMO er en type syntetisk molekyl som etterligner DNA og kan binde til ribonukleinsyre (RNA) i en celle. RNA tar informasjonen som er lagret i DNA i en celle, og oversetter den til proteiner som utfører de forskjellige funksjonene til den cellen.
Se for deg et gen som instruksjoner, skrevet i et brev. Normalt mottar RNA dette brevet og utfører instruksjonene, og skaper passende proteiner. PPMO avlytter i stedet brevet underveis, og erstatter det med en som befaler RNA å ikke gjøre noe. Så Gellers team kan lage en PPMO som binder seg til genet som produserer NDM-1 - et enzym som nøytraliserer antibiotika - og demper det. Plutselig har bakterien ingen forsvarsmekanisme.
"De fleste standard antibiotika er ikke målrettet mot gener eller genuttrykk, de binder seg til mobilstrukturer som ribosomer eller membraner," forklarer Geller. "Vår tilnærming er å målrette genene selv, eller mer spesifikt, målrette mot messenger RNA som er laget av genene. Molekylene våre binder seg til et spesifikt messenger-RNA, og det forhindrer dets oversettelse til protein. "
Selv om PPMO-ene er syntetiske, blir de ikke trollbundet fra "jord, vind og ild", som Geller formulerer det. Prosessen begynner, som mange en flott natt, med ølgjær. Kjemikere tar gjæren fra gjæringsfat og trekker ut DNA.
Gellers team kan lage en PPMO som binder seg til genet som produserer NDM-1 - et enzym som nøytraliserer antibiotika - og demper det.
Kjemikere bryter deretter ned DNA, ekstraherer noen av de mer verdifulle delene, og bruker bitene som molekylets byggesteiner. Selv om bakterier er målet for molekylet, er de ikke den eneste hindringen den møter. Menneskekroppen, med alle dens naturlige forsvar, utgjør en trussel, så kjemikerne endrer den resulterende forbindelsen og beskytter den mot enzymene i menneskekroppen som kan oppløse den.
Prosessen kan høres tidkrevende ut, men den er faktisk utrolig rask. “Den virkelige skjønnheten til denne teknologien,” sier Geller, “er at den virkelig forkorter oppdagelsestiden for et nytt medikament. Et av de mest tidkrevende og møysommelige trinnene i medisinutvikling er oppdagelsen. Når forskere går ut og prøver å oppdage et nytt medikament, kan det ta mange år før de finner et treff, noe de har synes at kan være en god medisin. ” Siden PPMO “virkelig kan målrette mot ethvert gen, er alt vi trenger å gjøre å endre sekvensen til oligomeren vår; vi kan lage et nytt medikament i løpet av få dager, om ikke timer. ”
Geller har jobbet med forskningen siden 2001, og resultatene kom ikke lett. Han jobber med grampositive bakterier, som har et tykt peptidoglykanlag i celleveggene. Tidlig i forskningen kunne molekylene hans - som da bare var PMO - ikke trenge gjennom celleveggene. Hvordan brøt han til slutt gjennom?
Hvis du er en middelaldersk krigsherre som prøver å knekke en festning, bruker du en trebuchet. Geller nøyde seg med peptider. Teamet hans festet membrangjennomtrengende peptider til PMOene - og skapte PPMOer - slik at de kunne stikke gjennom celleveggen. Når de er inne, kommer molekylet til å fungere, binder seg til RNA og hindrer det i å oversette gener.
Kanskje det mest nyttige aspektet ved PPMO er at fordi det tauser et gen i stedet for å drepe bakteriene direkte, kan det være mindre sannsynlig å utløse resistensmekanismer. For å være trygg, mener Geller leger bør spille oddsen ved å bruke to antimikrobielle stoffer eller forbindelser i kor, for å redusere sjansene for at en hvilken som helst bakterie vil overleve behandlingen.
Ingenting er perfekt
Til tross for sine dyder er PPMO-er ikke uten feil. For det første har Gellers team observert bakterier som viser motstand mot peptiddelen av molekylet. Styrken og frekvensen av motstand varierer sterkt basert på peptidet som brukes.
Utover mobilnivået er det andre ulemper. Geller understreker at de ikke er bredspektrede løsninger; fordi en PPMO er designet for å målrette mot et bestemt gen, vil en lege trenge å vite den nøyaktige lidelsen. I tilfeller der en pasient har en langvarig sykdom, som tuberkulose, vil en lege vite nøyaktig hva han skal målrette mot. Hvis legen er usikker på hva årsaken er til sykdom, vil PPMO være praktisk talt ubrukelig.
Til slutt møter Gellers prosjekt de samme begrensningene som medisinsk forskning gjør: tid og penger. Selv om teamet hans kan produsere en PPMO raskt, påpeker Geller at molekylet vil være underlagt den samme reguleringsprosessen som ethvert medikament må gjennom før det kan brukes på mennesker. "Det tar mange år å faktisk teste disse forbindelsene og utvikle dem for å gjøre dem effektive og trygge, slik at de til slutt kan testes hos mennesker," sier han. "Vi er fortsatt i utviklingsfasen."
Testprosessen vil vare så lenge den trenger, men sverdet over hodene våre henger stadig mer usikkert. Kampen mot superbakterier er ikke ny; menneskehetens front har tømt tilbake i mange år nå, og fienden kryper over portene. Det vil ta all oppfinnsomheten i medisinverdenen å dempe tidevannet, og uten klok beslutningstaking fra politikere og samfunnet generelt, er det kanskje ikke nok.
